J Clin Invest：洞察USP9X去泛素化ALDH1A3并维持GCSs的间充质特性

质母细胞会瘤（GBM）是最常见和爆炸持续性的人脑恶持续性，其相似性在于广泛的内异质持续性。尽管最近在多的管理系统治疗法方面拿下了进展，但GBM病变的结果完全最让人沮丧。GBM具备一个细胞会亚群，称为GBM干细胞会（GSCs），带有自我预览活持续性和多向分本土化潜能以及起始潜能。因此，迫切需要探索针对GSC的新治疗法策略持续性。并且，羟基脱氢酶（ALDH）超家族构成19种酶，它们将内源和外源羟基葡萄糖成也就是说的羧酸。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，参与人体细胞会的各种生理流程。愈发多的确实显然，ALDH1A3在白血病干细胞会（CSCs）中都表现出高活持续性，并影响这些细胞会内的各种生态学相似性。在GBM中都，已发现ALDH1A3作为保持近充质（MES）GSC的自我预览和致瘤持续性的决定持续性底器皿。然而，MES GSCs中都ALDH1A3功能障碍的管理系统完全是幽灵的。2019年4年初8日，南京医科大学第一附属医院王慧博团队等人在The Journal of Clinical Investigation上发表篇文章“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的短文，发现USP9X是一种确实的DUB，可调节ALDH1A3多酵素体本土化和稳定本土化。并且，USP9X是预测ALDH1A3hi MES GSCs氟本土化器皿的决定持续性底器皿，是MES GSCs自我预览和致瘤持续性所所需的。同时还评估了USP9X消除对病变来源的MES GSC猫狗复制模型的潜在治果。为了确定ALDH1A3细胞会是否被酵素体 - 细胞会酶体管理系统（UPS）中文后控制，研究工作管理人员首先适用放线菌酮（CHX）阻断细胞会质从头合成并HEK293T细胞会和成年人五边形质细胞会（NHAs）中都的ALDH1A3细胞会质准确度。实际上，ALDH1A3在CHX处理的8不间断内逐渐裂解并完全检测不到。此外，用细胞会酶体消除剂MG-132处理细胞会避免ALDH1A3细胞会准确度实着减少。这些数据显然ALDH1A3通过UPS裂解。接下来，研究工作管理人员寻求认定督导ALDH1A3稳定本土化的潜在DUB，并适用类似器皿HEK293T细胞会中都的98DUB的siGENOMERTF文库同步进行RNAi筛选。该研究工作初始筛选认定了与ALDH1A3表述相关的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293细胞会中都的ALDH1A3共表述时，发现只有USP9X很难与抑制ALDH1A3直接粒子，从而暗示USP9X是控制ALDH1A3可靠持续性的实着候选器皿。为了检验这一点，将Flag上面的WT USP9X或甲醇失活的凋亡体C1566A USP9X（在甲醇糖蛋白的一个决定持续性胺基酸中都携带点凋亡）转染到HEK293T细胞会中都。 WT USP9X而非C1566A凋亡体的表述以副作用依赖持续性作法减少ALDH1A3细胞会准确度，显然USP9X以意味着其DUB活持续性的作法调节ALDH1A3。质母细胞会瘤（GBM）干细胞会（GSC）的近充质（MES）冠状病毒代表细胞会亚群，其因其高度侵袭持续性和对常规疗法的抗持续性而闻名。最近已提出羟基脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为保持GSC的MES相似性的决定持续性决定因素。然而，支持反常ALDH1A3表述的管理系统完全难以捉摸。在该研究工作中都，研究工作管理人员发现酵素体特异持续性细胞会酶9X（USP9X）是MES GSC中都ALDH1A3的确实去酵素体本土化酶。 USP9X与ALDH1A3粒子，解聚并稳定本土化。此外，研究工作结果实示FACS分选的USP9Xhi细胞会氟本土化器皿带有高ALDH1A3活持续性和有效致瘤潜能的MES GSC。USP9X的消耗实着下调ALDH1A3，避免MES GSC的自我预览和致瘤潜能的减损，这可以通过ALDH1A3的甲状腺肿表述得到不小程度的挽救。此外，研究工作管理人员还显然USP9X消除剂WP1130抑制ALDH1A3裂解并且在MES GSC衍生的原位猫狗复制模型中都实示出实着的治疗法药用价值。另外，USP9X与原发持续性人GBM样品中都的ALDH1A3表述强烈相关，并且对于带有MES亚组的病变带有病因价值。总的来说，研究工作结果揭示了USP9X作为ALDH1A3细胞会稳定本土化的决定持续性去酵素体本土化酶和GSC定向治疗法的潜在抗肿瘤。原始出处：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019