Cell | 肾透明蛋白质癌的整合蛋白基因组学研究

肺细胞会癌是世界十大常见的癌症之一，其在此之前75%为肺透明细胞会癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占据了肺细胞会癌死亡的绝大部分。为了揭示ccRCC引发的底物机制，TCGA对DNA、密切相关基因组型组、核苷酸组展开系统特质，鉴别成有数多种抑基因组序列不足之处在内的ccRCC底物构造。研究工作标示成VHL基因组异常是一个普遍特质算起暴力事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等反转作准备的DNA叠加致使疾病困难重重，并与侵袭特质表型具体。这些研究工作说明了除了该形态学评量外，可以运用底物构造对ccRCC病症展开分级研究工作，同时鉴别成ccRCC引发的特有DNA构造。过往认为，ccRCC对传统的化疗和放疗具有抵御发挥作用，手术切除是局部的主要疗法手段。近年来，DNA系统特质鉴别成一些细胞会通道内源特质，而且FDA同意了具体类固醇，但ccRCC病症对这些类固醇的加成非常有限。这提示生成现实生活非常复杂，DNA、密切相关基因组型组、核苷酸组的单独系统特质意味著不足以均面地鉴别成癌症的类型以确认有效的疗法原理，我们需要开发设计新的艺术类系统特质解决设计方案。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯该大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根该大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎附属医院的Pei Wang和临床亚基质组系统特质协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作在Cell杂志上发表文章Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未能疗法的ccRCC和分组的癌旁情况下该组织抽样展开DNA、密切相关基因组型组、核苷酸组、亚基质组、酪氨酸CDC的艺术类系统特质，标示成DNA系统特质鉴别成一个与DNA依赖特质具体的独特底物亚群；亚基质-DNA学艺术类系统特质鉴别成由DNA扭转所致使的亚基质痉挛，其在此之前有数作准备氧化酪氨酸代谢、亚基质中文现实生活和酪氨酸路径管控等的亚基；对在此之前自体细胞会诱发相对展开系统特质，描绘了四种以相同细胞会通道为构造的自体特质ccRCC亚型。研究工作共收集110个未能疗法的RCC抽样及84个相分组的癌旁情况下该组织（NAT）抽样，对同一个抽样展开DNA、核苷酸组和亚基组学系统特质。亚基组和酪氨酸亚基组学系统特质分别鉴别成11355种亚基和42899种磷酸肽，其在此之前7150种亚基和20976种磷酸肽在所有样品都获取验证。为了必需多重抽样的综合系统特质，对110个抽样展开均DNAPCR、均外显子PCR和总RNAPCR，其在此之前107个展开DNA酪氨酸系统特质，同时75个NAT抽样展开总RNAPCR。经过该形态学评量和底物构造系统特质后，103同上ccRCC和80同上NAT抽样的抽样用于后续系统特质。ccRCC的DNA学系统特质标示成基因组相对的叠加有：基因组3p的肩相对不足之处（93%），基因组5q的上升（54%）、基因组14q的不足之处（42%）、基因组7的上升（34%）、基因组9的不足之处（21%）。其在此之前，14个ccRCC抽样在此之前标示成成广泛的拷贝数反转（CNVs），回应DNA的低度依赖特质。而且层次更低的标示成成低度的DNA依赖特质，这与DNA非整倍体和高血压不当有关的华盛顿邮报相一致。61%的ccRCC标示成成一种或多种易位暴力事件，主要引发在基因组3q碱基和5号基因组（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型基因组烷基化t（3：2），即3p不足之处和2q上升，与t（3：5）烷基化相排斥；基因组倒置同时致使3q的上升和3p不足之处。总之，102同上ccRCC抽样在此之前都标示成成3p碱基的痉挛。卵子会反转的系统特质结果标示成，85%的ccRCC在此之前存在VHL的痉挛，是最常见的反转；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的反转比同上分别为43%、17%、18%、16%，而且基因组反转和DNA酪氨酸系统特质标示成DNA的失活致使mRNA和亚基的下降。对启动子CpG岛的酪氨酸展开系统特质，根据在此之前华盛顿邮报的CpG岛酪氨酸表型标志物（CIMP）展开类群，36同上CIMP+标示成成层次更低、前期更晚、DNA依赖特质更低等构造。DNA叠加尽意味著通过顺式发挥作用严重影响同碱基的mRNA和亚基质丰度，通过顺式发挥作用严重影响其他碱基。对mRNA、亚基质和磷酸肽的综合系统特质，鉴别成对核苷酸相对、中文相对和中文后相对都有严重影响的DNA叠加，并鉴别成与层次具体、癌与非癌该组织之间差异特质表述的基因组内源特质。同上如，与PI3K-mTOR路径具体的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3成现拷贝数反转（顺式发挥作用）；多能核苷酸突变YY1（顺式发挥作用）引发反转。对这些DNA叠加展开通道系统特质，标示成基因组3p的不足之处致使低氧路径、线粒体管控和脱羧的升至，氧化酪氨酸、胆固醇代谢和TCA重复的持续上升有关；5q的上升致使mTORC1和MYC路径的升至，7p的上升致使亚基中文和上皮之间充质移往路径的升至；9p不足之处致使抑止突变CDKN2A不足之处，与中文算起、m TOR、MYC路径升至有关；14q不足之处致使WNT路径表述持续上升，MYC路径、N-脂质；也、IFN- γ路径升至。其在此之前75%的CIMP+存在14q不足之处，而且CIMP+标示成成MYC路径、亚基中文升至的顺式发挥作用，并与氧化酪氨酸（OXPHOS）升至和局部粘连下降有具体特质。系统特质ccRCC癌该组织和非癌该组织的亚基表述差异特质，辨认出ccRCC在此之前565个亚基持续上升，255个亚基升至，其在此之前自体加成、EMT、低氧、脱羧和mTOR路径在在此之前升至，TCA重复、胆固醇代谢和OXPHOS通道持续上升。脱羧途径的亚基和m RNA 的升至具有耦合特质；而OXPHOS只有亚基被持续上升，其mRNA没有叠加，说明了OXPHOS的管控引发在中文相对。通过磷酸肽的丰度系统特质，鉴别成CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数在此之前2个综合排名最低的磷酸-丝氨酸暴力事件。与S期进入/困难重重（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）具体的酪氨酸丝氨酸在大多数在此之前升低；大部分所有的都升至EGFR（MAPK的洛河介导）的亚基和磷酸肽表述，而对VEGF介导如FLT和KDR则选项特质表述。纵向系统特质所有抽样在此之前磷酸肽丰度差异特质，鉴别成几种磷酸肽共表述网络，有数线粒体和血管生成两个不也就是说整体亚基质组和核苷酸组叠加的模块。基于自体分组的一般构造，并联结核苷酸组学、CDC的构造，尽意味著对ccRCC展开分型：1）CD8+炎特质；2）CD8-炎特质；3）VEGF自体不够；4）代谢特质自体不够。同上如，CD8+炎特质展现成CD8+ T细胞会诱发相对低，自体抛弃标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等介导升至，14号基因组不足之处增益极低等构造；CD8-炎特质展现成天然自体加成的构造，DC和细胞会突变为主，补体和凝血级联亚基表述上升等构造。分级是ccRCC的重要高血压高效率，通常和前期、大小有关。低层次在此之前，作准备中文、mTOR路径、EMT等通道的基因组在mRNA和亚基相对均升至，其他细胞会通道则在核苷酸组和亚基组成现非协同特质升至，如线粒体管控和DNA修复的mRNA上升，而OXPHOS和N-脂质；也的亚基上升。低层次的表现成介导激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1路径通道等在mRNA和亚基的上升，同时升至核苷酸具体现实生活的亚基表述。根据的亚基组差异特质将ccRCC分为3组：ccRCC2低表述天然自体和血小板脱颗粒具体的亚基，ccRCC3升至脱羧、mTOR路径、低氧具体的亚基，ccRCC2和ccRCC3和较少的层次具体，均ccRCC2与早期具体；ccRCC1升至适应特质自体、N-脂质；也、OXPHOS和胆固醇代谢具体亚基，与低层次和中晚期有关。总的来说，研究工作华盛顿邮报了运用DNA、密切相关基因组型组、核苷酸组、亚基质组、酪氨酸CDC等多种新方法对ccRCC展开大规模亚基-DNA学系统特质，断言了DNA扭转对功能的严重影响，为从底物医学视角适当选项疗法设计方案备有了依据。原始原文：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019